Гиалуроновая кислота (ГК) какой самый эффективный дермальный филлер для увеличения губ: глобальный метаанализ данных

Гиалуроновая кислота (ГК): какой самый эффективный дермальный филлер для увеличения губ: глобальный метаанализ данных 

Данное исследование было проведено за авторством ученых, медиков и исследователей медицины Венгрии. Перевод предоставлен специально AntiageClinic для F|O

^{Соавторы: László Márk Czumbel1, Sándor Farkasdi1, Noémi Gede2, Alexandra Mikó2, Dezső Csupor2,3, Anita Lukács4,5, Valéria Gaál6, Szabolcs Kiss2,7, Péter Hegyi2 and Gábor Varga1.}

Введение: 

Сами губы и непосредственно рот играют незаменимую роль в вокализации, жевании и эстетике лица в целом. Различные вредные факторы могут изменить и/или разрушить первоначальную структуру и внешний вид губ и анатомической области окружающей рот. Применение гиалуроновой кислоты (ГК) может служить безопасным методом регенерации губ. Несмотря на то, что существует ряд исследований эффективности и безопасности ГК, ее положительный эффект не установлен.

Цель исследования: 

Приведенный метаанализ и систематический обзор были выполнены для изучения эффективности ГК при увеличении губ. Мы также исследовали типы и характер побочных эффектов (AEs) применения ГК.

Методы

Мы представили результаты нашего метаанализа в соответствии с Заявлением PRISMA. Регистрация протокола PROSPERO: CRD42018102899. Мы провели систематический поиск литературы в CENTRAL, Embase и MEDLINE. Были включены рандомизированные контролируемые испытания, когортные исследования, серии случаев и отчеты о случаях. Рассчитывали непреобразованную пропорцию (случайные эффекты, метод Дерсимониана-Лэрда) частоты ответа на инъекцию ГК. Для AEs, связанных с лечением, использовалась описательная статистика.

Результаты 

Систематический поиск литературы дал 32 подходящих записи для описательной статистики и 10 записей для количественного синтеза. Результаты показали, что общая оценка респондентов (процент субъектов с увеличением полноты губ на один балл или выше) составила 91% (ES = 0,91, 95% CI: 0,85–0,96) через 2 месяца после инъекции. Доля ответивших составила 74% (ES = 0,74, 95% CI: 0,66–0,82) и 46% (ES = 0,46, 95% CI: 0,28–0,65) через 6 и 12 месяцев соответственно. Мы включили 1496 участников для оценки частоты нежелательных явлений. Наиболее частыми AEs, связанными с лечением, были болезненность (88,8%), отек в месте инъекции (74,3%) и кровоподтеки (39,5%). Редкие AEs включали гранулемы инородных тел (0,6%), лабиальный герпес (0,6%) и ангионевротический отек (0,3%).

Заключение

Наш мета-анализ показал, что увеличение губ с помощью инъекций ГК является эффективным методом увеличения объема губ в течение как минимум 6 месяцев после увеличения. Более того, мы обнаружили, что большинство нежелательных явлений при лечении ГК были легкими или умеренными, но также было обнаружено небольшое количество серьезных побочных эффектов. В заключение, необходимы дальнейшие хорошо спланированные RCT, чтобы сделать имеющиеся в настоящее время доказательства более убедительными.

Введение

Губы и рот имеют решающее функциональное значение при вокализации и жевании. Кроме того, они также играют важную роль в эстетике лица (1, 2). В частности, полнота губ является ключевым фактором, связанным с привлекательностью, красотой и молодостью (2, 3). Ухудшению состояния периоральных тканей с возрастом способствует ряд вредных и наследственных факторов (2, 4–7). Следовательно, потеря объема губ может сопровождаться другими признаками старения, такими как появление периоральных морщин, морщин марионетки и уплощение дуги купидона (2). Существует несколько хирургических и нехирургических реконструктивных процедур, направленных на восстановление ротовой способности, анатомических структур и обеспечение привлекательных эстетических результатов, а также на то, чтобы быть более привлекательными (6, 8).

Теоретически существует широкий спектр возможных реконструктивных методов, которые можно применять для восстановления поврежденных тканей, таких как тканевая инженерия с использованием стволовых клеток (9–11), генная терапия (12, 13) и искусственные биосовместимые каркасы (14, 15), но их использование не было хорошо зарекомендовавшим себя в рутинных клинических условиях. Среди нехирургических регенеративных и реконструктивных процедур кожное наполнение на основе гиалуроновой кислоты (ГК) является одним из наиболее часто используемых методов лечения (16, 17). Его преимущества перед другими пломбировочными материалами включают его естественное происхождение, что обеспечивает неиммуногенные свойства (18). Он также оказывает антиоксидантное действие (19, 20) и противовоспалительную активность (18, 21). Кроме того, ГК сильно способствует регенерации тканей и заживлению ран, обеспечивая подходящую структуру для врастания клеток (22, 23). Благодаря своим многочисленным полезным свойствам ГК также широко используется в других областях регенерации тканей, таких как ортопедия для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита (24, 25). Кроме того, он используется в офтальмологии, дерматологии (26), а также при некоторых стоматологических процедурах (27–29).

Первоначальное производство ГК из животных источников было перенесено на бактериальное производство. В этом процессе различные генетически модифицированные бактерии, такие как B. subtilis и стрептококки групп A и C, используются для производства ГК, которая затем экстрагируется и химически модифицируется для создания поперечных связей между полимерами ГК (30, 31). Этот прогресс в производстве в значительной степени способствовал его недавнему успеху благодаря снижению производственных затрат, повышению чистоты продуктов и снижению иммунных реакций (32).

С момента утверждения первой ГК неживотного происхождения в 2004 году (8) было проведено несколько клинических испытаний, направленных на выявление ее истинного потенциала. ГК считается отличным кандидатом на увеличение мягких тканей для восстановления полноты губ, косметического

Материалы и методы

Протокол и регистрация

Об этом метаанализе сообщалось в соответствии с Положением о предпочтительных элементах отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) с использованием аналогичных подходов, о которых мы недавно сообщали (34–36). Контрольный список PRISMA, обобщающий содержание этого обзора, прилагается к вспомогательной информации. Метаанализ также зарегистрирован в PROSPERO (Международный проспективный регистр систематических обзоров) 12.10.2018, регистрационный номер: CRD42018102899. Отклонений от протокола исследования не было.

Критерии приемлемости

Формат PICO (характеристики пациента, тип вмешательства, контроль и результат) был применен для исследования следующих клинических вопросов: 

(1) Насколько эффективны дермальные филлеры на основе гиалуроновой кислоты для увеличения губ?

(2) Каковы общие, а также редкие побочные эффекты применения ГК, связанные с лечением?

Для анализа мы рассмотрели записи, опубликованные в научных журналах, отвечающие требованиям выбранного нами PICO. Характеристики пациентов: субъекты старше 18 лет, имеющие минимальный, легкий или умеренный балл по утвержденной шкале полноты губ. Тип вмешательства: введение дермального филлера на основе гиалуроновой кислоты в губы и периоральную область для увеличения объема и улучшения их эстетического вида. Контроль: исходный контроль — исходные значения полноты губ, записанные до лечения. Значения полноты губ, зарегистрированные после лечения, сравнивали с исходными значениями. Эффективность оценивалась как доля ответивших. Респондент определялся как участник с улучшением хотя бы на одну степень по утвержденной шкале полноты губ. Первичный результат: измерение эффективности, т. е. количество респондентов при каждом осмотре; вторичный: количество и тип AEs, связанных с лечением.

Критерии включения и исключения

Были включены публикации, отвечающие следующим критериям приемлемости: (1) рандомизированные контролируемые испытания, когортные исследования или серии случаев и отчеты о случаях; (2) вмешательство: гиалуроновая кислота для увеличения губ; (3) здоровые взрослые участники; (4) записи, написанные на английском языке или имеющиеся в переводе на английский язык; (5) место инъекции: губы; (6) использование утвержденной шкалы для измерения результатов. Критериями исключения были: (1) пломбировочный материал, отличный от гиалуроновой кислоты; (2) место инъекции, отличное от губ и периоральной области; (3) Предыдущие операции на лице, постоянные лицевые имплантаты или любые косметические процедуры на лице за последние 24 месяца.

Источники информации и поиск

31 декабря 2021 г. был проведен систематический поиск, ограниченный записями на английском языке, в трех различных крупных электронных базах данных [Кокрейновский центральный регистр контролируемых исследований (CENTRAL), Embase и MEDLINE (через PubMed)]. Помимо электронных баз данных, обширный ручной поиск в справочный список соответствующих статей и включенных записей также был выполнен для поиска подходящих записей. Серая и черная литература не рассматривалась для этого метаанализа. Поисковые термины «гиалуроновая кислота» и «губы» и их синонимы использовались в каждой базе данных, адаптированной к их конкретным поисковым системам. Дополнительная таблица 2 содержит подробный поисковый запрос.

Выбор исследования

Менеджер ссылок EndNote (Clarivate Analytics, Филадельфия, США, версия: X9.3.3) использовался для организации записей и управления ими. После удаления дубликатов оставшиеся записи были проверены на пригодность двумя авторами (L.M.C. и S.F.) в двух экземплярах на основе заголовков и рефератов опубликованных оригинальных статей. Приемлемость полных текстов остальных записей оценивалась теми же двумя авторами обзора независимо. Разногласия между рецензентами разрешались путем обсуждения или, при необходимости, путем консультации с третьим автором рецензии (Г.В.).

Процесс сбора данных и элементы данных

Извлечение данных было выполнено двумя авторами независимо друг от друга (L.M.C. и S.F.) с использованием предварительно созданной стандартизированной формы извлечения данных. Была извлечена следующая информация: имя первого автора, год публикации, размер выборки, возрастное и гендерное распределение, дизайн исследования, тип используемого ГК, место инъекции, период наблюдения, тип валидированных шкал, используемых для оценки, результат (частота респондентов, количество и тип AEs). В случае разногласий привлекался и третий автор (Г.В.).

Риск смещения оценки

Качество и риск систематической ошибки RCT оценивались двумя авторами (L.M.C. и S.F.) независимо друг от друга. Оценка была основана на рекомендации Кокрановского сотрудничества, Кокрановского инструмента оценки риска систематической ошибки. В случае разногласий привлекался третий автор (Г.В.). Исследования оценивались в соответствии с доменами, указанными в Кокрановском справочнике по систематическим обзорам вмешательств.

Когортные исследования оценивались на основе Ньюкасл-Оттавской шкалы (NOS) для когортных исследований (39). Мы немного изменили исходную шкалу NOS. Мы удалили субдомен «Констатация экспозиции» из домена Selection. Таким образом, в домене «Отбор» осталось три поддомена: «Репрезентативность когорты, подвергшейся воздействию», «Выбор когорты, не подвергшейся воздействию» и «Демонстрация того, что интересующий результат не присутствовал в начале исследования». Баллы для этих субдоменов были даны в соответствии с оригинальной шкалой NOS (39). Таким образом, максимальная оценка составила три, одну и три звезды для областей выбора, сопоставимости и результатов соответственно. В итоге 6 месяцев и более наблюдения считались приемлемыми. Отсев ниже 10% считался достаточным. В дополнительной таблице 3 приведены модифицированные NOS.

Суммарные показатели и обобщение результатов

Непреобразованные пропорции с 95% доверительными интервалами (CI) были рассчитаны для доли респондеров. Респондент определяется как участник с улучшением хотя бы на одну оценку по утвержденной шкале полноты губ по сравнению с исходным значением. Для анализа AEs мы использовали описательную статистику, суммируя размеры выборки включенных исследований и частоту каждого AEs, описанного в любой из включенных публикаций. В качестве статистической единицы было выбрано количество участников.

Мы считали результаты заслуживающими доверия только в том случае, если необработанные данные для метаанализа можно было получить как минимум из трех записей. Мы применили модель случайного эффекта с методом Дерсимониана-Лэрда. Тесты I2 и хи-квадрат использовались для количественной оценки статистической неоднородности и получения значений вероятности соответственно; p < 0,1 указывает на значительную неоднородность (38). Все статистические анализы проводились с использованием STATA 15.0.

Предвзятость публикации

Мы построили воронкообразные графики и провели визуальную проверку их результатов, чтобы проверить предвзятость публикации.

Полученные результаты

Выбор исследования

В процессе отбора исследований мы выявили в общей сложности 326 записей. После удаления дубликатов осталось 259 элементов. В процессе скрининга 176 записей были исключены по разным причинам, таким как материал наполнителя, отличный от ГК (n = 30), или другие места инъекций (n = 7), основное внимание уделялось новым методам инъекций (n = 24), исследованию эффекта гиалуроновой кислоты в особых случаях, выходящих за рамки этого метаанализа (n = 64), обзорных статей (n = 17) или прочих (n = 34). После этого был проведен поиск по 83 полнотекстовым записям. Из этих публикаций 32 были включены в качественный синтез и 10 в количественный синтез, оценивающий эффективность увеличения губ (рис. 1).

заказать филлер онлайн

Характеристики исследования

Описание включенных исследований

Мы включили 5 RCT (41–45) и 5 ​​когортных исследований (46–50) для анализа влияния ГК на увеличение губ. Два дополнительных RCT (51, 52), шесть дополнительных когортных исследований (53–58) и 14 сообщений о случаях (59–72) были включены для оценки AEs.

Всего в анализ эффективности было включено 1228 участников. Субъекты в возрасте 18 лет и старше, желающие увеличить губы, имели минимальную, легкую или умеренную полноту губ по утвержденной шкале полноты губ. В исследуемой популяции были представлены все типы кожи по Фитцпатрику. Критерии исключения включали наличие в анамнезе аллергии на инъекционный гиалуроновую кислоту, наличие в анамнезе любой полупостоянной или постоянной аугментации тканей, эстетической хирургии или любых временных кожных наполнителей в области лица в течение последних 24 месяцев. Субъекты со скудными или значительными аномалиями губ также были исключены. Средний возраст участников исследований варьировал от 41 до 54 лет. Всего было использовано 4 различных инъекционных продукта ГК, Juvéderm и Restylane были двумя наиболее часто применяемыми. Сроки наблюдения варьировали от 12 до 48 недель. Во всех включенных записях использовалась утвержденная шкала полноты губ, такая как шкала полноты губ Medicis (73) или шкала полноты губ Allergan (74).

AEs были собраны и оценены из 32 записей, включая 1488 участников и более 12 различных продуктов ГК. Во всех включенных исследованиях местом инъекции были губы и периоральные линии. Сводная таблица характеристик включенных исследований и продуктов ГК представлена ​​в таблицах 1–3 и дополнительной таблице 4.

заказать филлер онлайн

таблица 1. Характеристики исследований записей, включенных в анализ эффективности.

таблица 2. Характеристики RCT и когортных исследований, включенных только в анализ побочных эффектов.

таблица 3. Характеристики дермальных филлеров на основе гиалуроновой кислоты, оцененные в ходе анализа.

заказать филлер juviderm

Описание исключенных исследований

При полном текстовом анализе мы исключили 51 запись. Семь RCT, девять когортных исследований, 11 отчетов о клинических случаях и девять обзорных статей. Три записи имели не английский текст. Кроме того, в 11 случаях мы не нашли полного текста записей, а 1 запись была неинтервенционным исследованием. Из 32 статей, включенных в анализ AEs, мы исключили 22 публикации из анализа эффективности. Несколько исключенных статей не содержали достаточной информации об эффективности, в то время как в других использовались несравненные шкалы для измерения эффективности увеличения губ.

Риск систематической ошибки в исследованиях

Во всех RCT применялись средства генерации случайных последовательностей. Однако в случае Carruthers et al. (52) и Dayan et al. (42) методы, используемые для сокрытия распределения, не были четко описаны. Из-за характера вмешательства ни в одном из исследований не применялось ослепление персонала. С другой стороны, оценка исходов проводилась слепыми экспертами во всех исследованиях. В случае одного исследования (42) систематическая ошибка отсева была неясной из-за двусмысленных сообщений о потерях для последующего наблюдения. В другом исследовании (52) мы обнаружили высокий риск систематической ошибки отсева из-за 23% отсева. Уровень предвзятости отчетности был низким во всех исследованиях, кроме трех. Протоколы исследований Beer и соисследователей (41), Carruthers et al. (52) и Glogau et al. (44) не обнаружены. Однако в тексте не было обнаружено предвзятости сообщений. Рисунок 2, дополнительный рисунок 1 и дополнительная таблица 5 содержат сводку оценки риска систематической ошибки в RCT.

таблица 2. График риска смещения. Представляя часть смещения в каждом домене.

Систематическая ошибка в обсервационных исследованиях оценивалась на основе Ньюкасл-Оттавской шкалы (39). Обсервационные исследования не имели контрольных групп. Вместо этого они измерили количество ответивших только в группе лечения (базовый контроль). Средняя оценка систематической ошибки исследований составила 5,5 ± 1,3 звезды по модифицированной семибалльной шкале. Все 11 публикаций получили по три звезды отбора (46–50, 53–58). Пять исследований не получили старта для сопоставимости (53–57). В трех исследованиях (54, 56, 58) оценки исходов представляли собой только самоотчеты. Одно исследование (56) считалось неадекватно коротким периодом наблюдения для ценных результатов, в то время как три исследования (53, 55, 56) не давали никакого объяснения выбыванию. Дополнительные таблицы 6, 7 показывают сводку оценки риска систематической ошибки обсервационных исследований.

Результаты отдельных исследований и их обобщение

Лечение гиалуроновой кислотой эффективно увеличивает полноту губ. 

Через два месяца после инъекции ГК общий объединенный показатель респондеров, то есть процент участников, по крайней мере на одну степень улучшения по утвержденной шкале полноты губ [Medicis Lip Fullnes Scale (MLF) или Allergan Lip Fullness Scale (ALFS)], составил 91%. (95% CI: 0,85–0,96) (непреобразованная пропорция, метод Дерсимониана-Лэрда со случайными эффектами). Значения I2, указывающие на статистическую неоднородность, составили 82,7% (p = 0,0). Данные были объединены из 5 исследований (41, 44, 46, 49, 50) (рис. 3).

рисунок 3. Оценка количества респондеров через 2 месяца после лечения верхней и нижней губ. В целом, 92% (95% CI: 80–99%) и 90% (95% CI: 0,82–96%) включенных участников имели по крайней мере одно улучшение по утвержденной шкале полноты губ в отношении их верхней и нижней губ соответственно. , после 2 месяцев первоначального лечения.

заказать филлер онлайн
Когда сравнивали долю ответивших на увеличение объема верхней и нижней губ, между ними наблюдалась лишь очень незначительная разница в 2% через 2 месяца после применения ГК (41, 44, 46, 49, 50). Верхние губы: ES = 0,92, 95% CI: 0,88-0,99; I2 = 88,46%, p = 0,00 и нижняя губа: ES = 0,90, 95% CI: 0,82-0,96; I2 = 74,02%, p = 0,01 (рис. 3).

Дополнительный анализ был также проведен с использованием данных трех доступных исследований (41, 42, 44), в которых изучалось увеличение полноты губ у контрольной группы, не получавшей лечения. Даже среди этих субъектов, которые не получали инъекцию ГК, 21% продемонстрировали ответ через 2 месяца после исходной оценки, что указывает на возможный эффект плацебо в исследованиях инъекций ГК (ES = 0,21, 95% CI: 0,06-0,40; I2 = 89,95%, р = 0,00) (рис. 4).

РИСУНОК 4. Оценка общего числа ответивших через 2 месяца в группе без лечения. В целом, 21% (95% ДИ: 6–40%) включенных участников имели по крайней мере одно улучшение по утвержденной шкале полноты губ через 2 месяца в группе без лечения.

Также была рассчитана доля ответивших на лечение ГК, т. е. процент участников, по крайней мере на одну степень улучшения по шкалам MLF или ALF через 3 месяца, включая восемь исследований (42, 43, 45–50). Нетрансформированная пропорция (метод ДерСимониана-Лэрда со случайными эффектами) объединенных данных показала, что 71% участников, получавших ГК, ответили на лечение, а это означает, что 71 из 100 испытал существенное увеличение полноты губ как минимум на одну степень через 3 месяца после лечения. начальное лечение (ES = 0,71, 95% ДИ: 0,55–0,87; I2 = 97,91%, p = 0,00) (рис. 5).

РИСУНОК 5. Оценка общей доли ответивших на лечение через 3 месяца после лечения. В целом, 71% (95% ДИ: 55–87%) включенных участников имели по крайней мере одно улучшение по утвержденной шкале полноты губ после 3 месяцев начального лечения.

заказать филлер онлайн

Через шесть месяцев после инъекции ГК общая доля ответивших, т. е. опять же процент тех, у кого все еще наблюдается увеличение полноты губ на одну ступень или выше, была синтезирована из пяти исследований (42, 43, 47, 48, 50). ). Этот анализ показал, что 74% из тех, кто получил одну дозу ГК, сохранили увеличение объема губ (ES = 0,74, 95% ДИ: 0,66–0,82; I2 = 66,88%, p = 0,02) (рис. 6).

РИСУНОК 6. Оценка общей доли ответивших на лечение через 6 месяцев после лечения. В целом, у 74% (95% ДИ: 66–82%) включенных участников было улучшение по крайней мере на одну степень по утвержденной шкале полноты губ после 6 месяцев начального лечения.

Данные об объеме губ через 12 месяцев после применения ГК были доступны только в четырех исследованиях (42, 43, 47, 48). Наш метаанализ показал, что частота респондеров составила 46% даже после 1 года однократной инъекции ГК (ES = 0,46, 95% ДИ: 0,28–0,65; I2 = 93,21%, p = 0,00) (рис. 7).

РИСУНОК 7. Оценка общей доли ответивших на лечение через 12 месяцев после лечения. В целом, 46% (95% ДИ: 28–65%) включенных участников имели по крайней мере одно улучшение степени полноты губ после 12 месяцев начального лечения.

Побочные эффекты инъекций гиалуроновой кислоты

В этот анализ были включены исследования, в которых сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с инъекциями ГК. Данные были объединены из шести RCTs (41–43, 45, 51, 52), 11 когортных исследований (46–50, 53–58) и 14 отчетов о случаях (59–72), включающих 1488 участников в целом.

Результаты показали, что пятью наиболее частыми AEs были болезненность (n = 1320, 88,7%), отек в месте инъекции (n = 1105, 74,3%), ушиб (n = 725, 48,7%), образование в месте инъекции (n = 406, 27,3%) и боль в месте инъекции (n = 293, 19,7%). Появление лабиального герпеса (n = 9, 0,6%) выявлено в единичных случаях, также очень редко в отчетах о случаях встречался филлер-ассоциированный некроз губ. Более серьезные AEs, такие как гранулематозная реакция на инородное тело (n = 9, 0,6%), встречались нечасто. Об угрожающем жизни ангионевротическом отеке сообщалось только в четырех случаях из 1488 пациентов (0,3%), включенных в исследования по инъекции ГК в губу (дополнительная таблица 8).

Предвзятость публикации

График воронки, построенный на основе исследований с последующим наблюдением в течение 3 месяцев, показывает асимметрию опубликованных записей, предполагающую эффект небольшого исследования (дополнительный рисунок 2). Из-за небольшого числа включенных исследований дальнейший статистический анализ для проверки эффекта небольшого исследования невозможен.

Достоверность доказательств

Оценка, основанная на подходе GRADE, показала, что окончательный уровень доказательств эффективности лечения ГК при увеличении губ очень низок. Это объясняется некоторым низким уровнем дизайна исследований (когортные исследования), значительной несогласованностью из-за статистической неоднородности, указывающей на искажающие факторы, неточностью, на которую указывает широкий диапазон доверительных интервалов, и предполагаемой систематической ошибкой публикации из-за небольшого эффекта исследования.

В случае EA уровень доказательности также очень низок из-за дизайна исследования, высокого риска систематической ошибки и отсутствия последовательной отчетности по EA (дополнительная таблица 9).

Обсуждение

Резюме доказательств

Поскольку это вход в желудочно-кишечный тракт, здоровье и эстетика губ важны для благополучия человеческого организма. Хотя ГК является часто используемым дермальным наполнителем для нехирургического эстетического лечения (8, 17), его преимущества и возможные AEs для увеличения губ не оценивались количественно с помощью метаанализа. Хотя по этому вопросу существовало несколько первичных исследований, их относительно небольшой размер выборки не позволял делать убедительных выводов. Наше исследование является первым метаанализом, объединяющим доступные данные отдельных первичных исследований эффективности ГК для увеличения губ после инъекций ГК. В наш анализ мы включили исследования, в которых использовались проверенные шкалы для оценки изменений полноты губ. Мы также включили отчеты о случаях, чтобы найти долгосрочные и редкие случаи нежелательных явлений, связанных с лечением. Мы обнаружили, что инъекция ГК эффективно увеличивает полноту губ на срок до 6 месяцев у большинства пролеченных пациентов. Более того, наш анализ показал, что примерно у половины успешно пролеченных участников по-прежнему значительно увеличивалась полнота губ через 12 месяцев. Большинство AEs, связанных с лечением, были одинаковыми в проспективных исследованиях. AEs были в основном легкими или умеренными, но в очень небольшом числе случаев также можно было наблюдать редкие тяжелые AEs.

Хотя наш мета-анализ четко показал эффективность инъекции ГК в губу, вариабельность отдельных исследований также была очень очевидной (41–45). Эта неоднородность предполагает, что существовали значительные смешанные факторы, которые могли повлиять на исход лечения ГК. Было предложено несколько факторов, влияющих на результат увеличения губ, таких как введенный объем, количество процедур подкраски, тип техники инъекции, количество поперечных связей в продукте ГК, а также тип кожи. пациентов, опыт исследователей, а также метод оценки (42, 44, 45, 80). В наш анализ эффективности были включены более 8 продуктов ГК с использованием 5 различных концентраций ГК. В различных документах сообщалось о нескольких методах инъекции и различных объемах инъекции. Из-за высокой вариабельности и небольшого количества исследований, содержащих идентичные подгруппы, было невозможно провести всесторонний статистический анализ для изучения влияния таких смешанных факторов. Распальдо и его коллеги обнаружили, что живая оценка дает более точные результаты по сравнению с фотоанализом на основе 3D-изображений. Они утверждали, что фотографии могут изменять тени и более мелкие морщины, тем самым изменяя результаты оценки (45). Напротив, Moragas et al. утверждали, что использование утвержденной шкалы наиболее подходит для оценки результатов увеличения губ. Тем не менее, в своем обзоре они предположили, что антропометрические измерения далеки от совершенства. Поэтому они не оценивали естественный вид или изменения формы губ (80).

Важным наблюдением нашего анализа является значительное уменьшение полноты губ в течение 12-месячного периода, поскольку лечение ГК оставалось эффективным только примерно у половины пролеченных пациентов через 1 год. Хотя ГК считается временным наполнителем, его долговечность на объеме губ не исследовалась статистическими методами. Уменьшение количества увеличенных губ через 12 месяцев наблюдения можно объяснить естественной биодеградацией ГК (26). Сшивание замедляет биодеградацию ГК (81), но неясно, до какой степени концентрация и степень сшивки ГК влияет на ее долгосрочную эффективность.

К сожалению, отсутствуют исследования эффективности увлажнения губ в ответ на лечение гиалуроновой кислотой. Было описано, что филлеры на основе ГК увеличивают не только объем, но и гидратируют обработанную ткань при нанесении (82). А именно, Сеок и его коллеги наблюдали повышенный уровень гидратации кожи после инъекций ГК в различные части лица (83). Для AEs мы обнаружили, что аналогичная частота событий была зарегистрирована во включенных RCTs (41–45) и других проспективных исследованиях (46–50). Однако в отчетах о клинических случаях были выявлены дополнительные AEs (59–72), о которых не сообщалось в клинических испытаниях. Наш анализ показал, что наиболее частые нежелательные явления были связаны с инъекциями, такими как болезненность, отек в месте инъекции, кровоподтеки, образование в месте инъекции, боль в месте инъекции. Все эти AEs разрешились без необходимости лечения в течение нескольких недель. Сходная частота AEs была обнаружена в более ранних исследованиях для губ (3, 80, 84), а также для других анатомических областей (8, 17).

Примечательно, что в одном исследовании (51) лабиальный герпес оказался наиболее частым AEs (17%). Причина этого неясна, поскольку распространенность этой вирусной инфекции была намного ниже в других включенных исследованиях (0,6%). Скорее всего, в работе Downie et al. укол иглой мог спровоцировать реактивацию герпесвирусной инфекции (51, 85). В контексте. систематический обзор заполнения ГК носогубных складок показал, что правильныйТехника инъекций КТ (избегая веерообразных инъекций) с введением медленной скорости (0,3 мл/мин) может свести к минимуму риск эффектов, связанных с инъекцией (8).

Кроме того, наш анализ выявил некоторые AEs, о которых сообщалось только в отчетах о случаях, таких как инородные гранулематозные реакции с гистологией (0,6%), опухолевидные узлы (0,3%). О ангионевротическом отеке (0,3%) сообщалось в одном RCTs (42) и в трех описаниях случаев (60, 62, 70). Некроз губ, связанный с филлерами, был отмечен в трех случаях (86–88). Имеющиеся систематические обзоры не выявили подобных AEs с одинаковой частотой (3, 8, 17, 80, 89). Кроме того, могут быть нарушены вокализация и жевание, но никаких сообщений об этом нет.

Примеси в ГК могут быть потенциальным объяснением AEs, связанных с иммунной системой. Сама по себе ГК является неаллергенной и нетоксичной молекулой (90). Однако в продуктах индустрии здравоохранения ГК производится из различных ксеногенных источников. Кроме того, существуют различия между различными производственными процессами ГК (31, 80, 91). В нашем метаанализе во всех включенных исследованиях использовали ГК, полученную путем бактериальной трансдукции. Считается, что продукты ГК, полученные в результате бактериальной трансдукции с использованием передовых технологий очистки, снижают риск иммунного ответа хозяина по сравнению с продуктами ГК из животных источников (80). Грубые препараты ГК могут быть дополнительно химически модифицированы для создания поперечных связей, которые продлевают срок службы введенной ГК (80, 91). Однако примеси, остаточные белки и фрагменты нуклеиновых кислот, приводящие к иммунным реакциям, могут все еще существовать после очистки (31, 32, 91). Неясно, были ли несколько случаев ангионевротического отека и гранулем вызваны примесями в используемых продуктах ГК или возможным загрязнением иглы бактериями, используемыми для прокола кожи (92–94). Но в недавнем систематическом обзоре изучалась частота отсроченных воспалительных реакций, связанных с инъекцией ГК (17). В этой работе был сделан вывод о том, что, хотя предполагаемая заболеваемость относительно низкая, предшествующие кожные тесты могут быть актуальны перед инъекцией ГК для предотвращения определенных типов гранулем, таких как те, которые вызваны реакцией гиперчувствительности замедленного типа (17).

Ограничения

Основным ограничением настоящей работы является относительно небольшое количество RCTs по этой теме. Хотя наш анализ выявил важность искажающих факторов, анализ подгрупп не мог быть выполнен из-за ограниченности представленных данных и неполного представления данных. Например, не были указаны объем инъекции ГК и техника инъекции, а также не всегда было предусмотрено разделение результатов по типам кожи. Кроме того, в разных исследованиях использовались разные схемы отчетности и формулировки для выявления AEs. Следовательно, из-за отсутствия четкого определения нам пришлось объединить некоторые зарегистрированные нежелательные явления на основе нашей оценки.

В нескольких работах документация по АЭ не была оптимальной для сравнения. Кроме того, в большинстве проспективных исследований период наблюдения был коротким, максимум до 1 года. Более того, наш анализ был основан на зарегистрированных событиях, незарегистрированные события не могли быть приняты во внимание. Это может привести к недооценке количества и типа нежелательных явлений, связанных с увеличением губ.

Вывод

В заключение, наш мета-анализ показал, что инъекции гиалуроновой кислоты высокоэффективны, по крайней мере, до 6 месяцев. Даже через 1 год после инъекций ГК почти у половины пациентов объем губ все еще был значительно увеличен. Кроме того, мы обнаружили, что большинство нежелательных явлений после лечения ГК были легкими или умеренными. Но отсутствие более длительного наблюдения не могло выявить возможные отсроченные реакции. Основываясь на нашем текущем мета-анализе, мы предполагаем, что необходимы более качественные RCTs, чтобы усилить уверенность в доказательствах и твердо установить долгосрочный эффект инъекции ГК для увеличения губ.

This study was supported by the Hungarian Human Resources Development Operational Program (EFOP-3.6.2-16-2017-00006). Additional support was received from the Thematic Excellence Program (2020-4.1.1.-TKP2020) of the Ministry for Innovation and Technology in Hungary, within the framework of the Therapy thematic program of the Semmelweis University. Support was also received from an Economic Development and Innovation Operative Program Grant (GINOP 2.3.2-15- 2016-00048) and an Institutional Developments for Enhancing Intelligent Specialization Grant (EFOP-3.6.1-16-2016-00022) of the National Research, Development and Innovation Office. All funds issued by the Hungarian government with cooperation of the European Union. Funders did not have any role in the research. For open access publication support was received through the Central Library of Semmelweis University. The authors declare no potential conflicts of interest with respect to the authorship and/or publication of this article.

<sup>1. Larrabee YC, Moyer JS. Reconstruction of mohs defects of the lips and chin. Facial Plastic Surg Clin North Am. (2017) 25:427–42. doi: 10.1016/j.fsc.2017.03.012
2. Wollina U. Perioral rejuvenation: restoration of attractiveness in aging females by minimally invasive procedures. Clin Interv Aging. (2013) 8:1149–55. doi: 10.2147/CIA.S48102
3. Stojanovič L, Majdič N. Effectiveness and safety of hyaluronic acid fillers used to enhance overall lip fullness: a systematic review of clinical studies. J Cosmet Dermatol. (2019) 18:436–43. doi: 10.1111/jocd.12861
4. Stolic D, Jankovic M, Draskovic M, Georgiev S, Stolic M. The surgical lips deformity corrected with hyaluronic fillers: a case report. Macedonian J Med Sci. (2015) 3:423–5. doi: 10.3889/oamjms.2015.067
5. Schweiger ES, Riddle CC, Tonkovic-Capin V, Aires DJ. Successful treatment with injected hyaluronic acid in a patient with lip asymmetry after surgical correction of cleft lip. Dermatol Surg. (2008) 34:717–9. doi: 10.1111/j.1524-4725.2008.34133.x
6. Yamasaki A, Lee LN. Facial fillers in lip reconstruction. Oper Tech Otolaryngol Head Neck Surg. (2020) 31:38–44. doi: 10.1016/j.otot.2019.12.009
7. Luthra A. Shaping lips with fillers. J Cutaneous Aesthet Surg. (2015) 8:139–42. doi: 10.4103/0974-2077.167269
8. Cohen JL, Dayan SH, Brandt FS, Nelson DB, Axford-Gatley RA, Theisen MJ, et al. Systematic review of clinical trials of small- and large-gel-particle hyaluronic acid injectable fillers for aesthetic soft tissue augmentation. Dermatol Surg. (2013) 39:205–31. doi: 10.1111/dsu.12036
9. Racz GZ, Kadar K, Foldes A, Kallo K, Perczel-Kovach K, Keremi B, et al. Immunomodulatory and potential therapeutic role of mesenchymal stem cells in periodontitis. J Physiol Pharmacol. (2014) 65:327–39.
10. Grimm WD, Dannan A, Becher S, Gassmann G, Arnold W, Varga G, et al. The ability of human periodontium-derived stem cells to regenerate periodontal tissues: a preliminary in vivo investigation. Int J Periodontics Restorative Dent. (2011) 31:e94–101. doi: 10.11607/prd.00.1020
11. Földes A, Kádár K, Kerémi B, Zsembery Á, Gyires K, Zádori ZS, et al. Mesenchymal stem cells of dental origin-their potential for antiinflammatory and regenerative actions in brain and gut damage. Curr Neuropharmacol. (2016) 14:914–34. doi: 10.2174/1570159X14666160121115210
12. Farkas K, Yeruva S, Rakonczay Z Jr, Ludolph L, Molnár T, Nagy F, et al. New therapeutic targets in ulcerative colitis: the importance of ion transporters in the human colon. Inflam Bowel Dis. (2010) 17:884–98. doi: 10.1002/ibd.21432
13. Rakonczay Z Jr, Hegyi P, Hasegawa M, Inoue M, You J, Iida A, et al. CFTR gene transfer to human cystic fibrosis pancreatic duct cells using a Sendai virus vector. J Cell Physiol. (2008) 214:442–55. doi: 10.1002/jcp.21220
14. Juriga D, Nagy K, Jedlovszky-Hajdú A, Perczel-Kovách K, Chen YM, Varga G, et al. Biodegradation and osteosarcoma cell cultivation on poly(aspartic acid) based hydrogels. ACS Appl Mater Interfaces. (2016) 8:23463–76. doi: 10.1021/acsami.6b06489
15. Hegedus O, Juriga D, Sipos E, Voniatis C, Juhász Á, Idrissi A, et al. Free thiol groups on poly(aspartamide) based hydrogels facilitate tooth-derived progenitor cell proliferation and differentiation. PLoS ONE. (2019) 14:e0226363. doi: 10.1371/journal.pone.0226363
16. Taylor SC, Downie JB, Shamban A, Few J, Weichman BM, Schumacher A, et al. Lip and perioral enhancement with hyaluronic acid dermal fillers in individuals with skin of color. Dermatol Surg. (2019) 45:959–67. doi: 10.1097/DSS.0000000000001842
17. Chung KL, Convery C, Ejikeme I, Ghanem AM. A systematic review of the literature of delayed inflammatory reactions after hyaluronic acid filler injection to estimate the incidence of delayed type hypersensitivity reaction. Aesthet Surg J. (2020) 40:NP286–300. doi: 10.1093/asj/sjz222
18. Dahiya P, Kamal R. Hyaluronic acid: a boon in periodontal therapy. N Am J Med Sci. (2013) 5:309–15. doi: 10.4103/1947-2714.112473
19. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T. Hyaluronic acid in inflammation and tissue regeneration. Wounds. (2016) 28:78–88.
20. Waddington RJ, Moseley R, Embery G. Reactive oxygen species: a potential role in the pathogenesis of periodontal diseases. Oral Dis. (2000) 6:138–51. doi: 10.1111/j.1601-0825.2000.tb00325.x
21. Jentsch H, Pomowski R, Kundt G, Gocke R. Treatment of gingivitis with hyaluronan. J Clin Periodontol. (2003) 30:159–64. doi: 10.1034/j.1600-051X.2003.300203.x
22. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Hyaluronic acid (hyaluronan): a review. Vet Med. (2008) 53:397–411. doi: 10.17221/1930-VETMED
23. Kim JE, Sykes JM. Hyaluronic acid fillers: history and overview. Facial Plast Surg. (2011) 27:523–8. doi: 10.1055/s-0031-1298785
24. Barbucci R, Lamponi S, Borzacchiello A, Ambrosio L, Fini M, Torricelli P, et al. Hyaluronic acid hydrogel in the treatment of osteoarthritis. Biomaterials. (2002) 23:4503–13. doi: 10.1016/S0142-9612(02)00194-1
25. Moreland LW. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action. Arthritis Res Ther. (2003) 5:54–67. doi: 10.1186/ar623
26. Salwowska NM, Bebenek KA, Zadło DA, Wcisło-Dziadecka DL. Physiochemical properties and application of hyaluronic acid: a systematic review. J Cosmet Dermatol. (2016) 15:520–6. doi: 10.1111/jocd.12237
27. Bertl K, Bruckmann C, Isberg PE, Klinge B, Gotfredsen K, Stavropoulos A. Hyaluronan in non-surgical and surgical periodontal therapy: a systematic review. J Clin Periodontol. (2015) 42:236–46. doi: 10.1111/jcpe.12371
28. Baldini A, Zaffe D, Nicolini G. Bone-defects healing by high-molecular hyaluronic acid: preliminary results. Ann Stomatol (Roma). (2010) 1:2–7.
29. Mandel I, Farkasdi S, Varga G, Nagy ÁK. Comparative evaluation of two hyaluronic acid gel products for the treatment of interdental papillary defects. Acta Stomatol Croat. (2020) 54:227–37. doi: 10.15644/asc54/3/1
30. Sze JH, Brownlie JC, Love CA. Biotechnological production of hyaluronic acid: a mini review. 3 Biotech. (2016) 6:67. doi: 10.1007/s13205-016-0379-9
31. Schuurmans CCL, Mihajlovic M, Hiemstra C, Ito K, Hennink WE, Vermonden T. Hyaluronic acid and chondroitin sulfate (meth)acrylate-based hydrogels for tissue engineering: synthesis, characteristics and pre-clinical evaluation. Biomaterials. (2021) 268:120602. doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.120602
32. Boeriu CG, Springer J, Kooy FK, van den Broek LAM, Eggink G. Production methods for hyaluronan. Int J Carbohydr Chem. (2013) 2013:624967. doi: 10.1155/2013/624967
33. Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev. (2015) 4:1. doi: 10.1186/2046-4053-4-1
34. Czumbel LM, Kiss S, Farkas N, Mandel I, Hegyi A, Nagy Á, et al. Saliva as a candidate for COVID-19 diagnostic testing: a meta-analysis. Front Med (Lausanne). (2020) 7:465. doi: 10.3389/fmed.2020.00465
35. Tóth B, Hegyi P, Lantos T, Szakács Z, Kerémi B, Varga G, et al. The efficacy of saffron in the treatment of mild to moderate depression: a meta-analysis. Planta Med. (2019) 85:24–31. doi: 10.1055/a-0660-9565
36. Czumbel LM, Kerémi B, Gede N, Mikó A, Tóth B, Csupor D, et al. Sandblasting reduces dental implant failure rate but not marginal bone level loss: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. (2019) 14:e0216428. doi: 10.1371/journal.pone.0216428
37. Cumpston M, Li T, Page MJ, Chandler J, Welch VA, Higgins JP, et al. Updated guidance for trusted systematic reviews: a new edition of the cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Cochrane Database Syst Rev. (2019) 10:Ed000142. doi: 10.1002/14651858.ED000142
38. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. (2011) 343:d5928. doi: 10.1136/bmj.d5928
39. Deeks JJ, Dinnes J, D'Amico R, Sowden AJ, Sakarovitch C, Song F, et al. Evaluating non-randomised intervention studies. Health Technol Assess. (2003) 7:iii-x, 1–173. doi: 10.3310/hta7270
40. Schünemann HBJ, Guyatt G, Oxman A editors. GRADE Handbook for Grading Quality of Evidence and Strength of Recommendations. Hamilton, ON (2015). 
41. Beer K, Glogau RG, Dover JS, Shamban A, Handiwala L, Olin JT, et al. A randomized, evaluator-blinded, controlled study of effectiveness and safety of small particle hyaluronic acid plus lidocaine for lip augmentation and perioral rhytides. Dermatol Surg. (2015) 41(Suppl. 1):S127–36. doi: 10.1097/DSS.0000000000000199
42. Dayan S, Bruce S, Kilmer S, Dover JS, Downie JB, Taylor SC, et al. Safety and effectiveness of the hyaluronic acid filler, HYC-24L, for lip and perioral augmentation. Dermatol Surg. (2015) 41(Suppl. 1):S293–301. doi: 10.1097/DSS.0000000000000540
43. Geronemus RG, Bank DE, Hardas B, Shamban A, Weichman BM, Murphy DK. Safety and effectiveness of VYC-15L, a hyaluronic acid filler for lip and perioral enhancement: one-year results from a randomized, controlled study. Dermatol Surg. (2017) 43:396–404. doi: 10.1097/DSS.0000000000001035
44. Glogau RG, Bank D, Brandt F, Cox SE, Donofrio L, Dover J, et al. A randomized, evaluator-blinded, controlled study of the effectiveness and safety of small gel particle hyaluronic acid for lip augmentation. Dermatol Surg. (2012) 38:1180–92. doi: 10.1111/j.1524-4725.2012.02473.x
45. Raspaldo H, Chantrey J, Belhaouari L, Eccleston D, Saleh R, Acquilla R, et al. Lip and perioral enhancement: a 12-month prospective, randomized, controlled study. J Drugs Dermatol. (2015) 14:1444–52.
46. Chopra R, Graivier M, Fabi S, Nestor M, Meuse P, Mashburn J. A multi-center, open-label, prospective study of cannula injection of small-particle hyaluronic acid plus lidocaine (SPHAL) for lip augmentation. J Drugs Dermatol. (2018) 17:10–6.
47. Eccleston D, Murphy DK. Juvéderm® volbella™ in the perioral area: a 12-month prospective, multicenter, open-label study. Clin Cosm Investig Dermatol. (2012) 5:167–72. doi: 10.2147/CCID.S35800
48. Fagien S, Maas C, Murphy DK, Thomas JA, Beddingfield FC. Juvéderm ultra for lip enhancement: an open-label, multicenter study. Aesthetic Surg J. (2013) 33:414–20. doi: 10.1177/1090820X13478609
49. Solish N, Swift A. An open-label, pilot study to assess the effectiveness and safety of hyaluronic acid gel in the restoration of soft tissue fullness of the lips. J Drugs Dermatol. (2011) 10:145–9.
50. Yazdanparast T, Samadi A, Hasanzadeh H, Nasrollahi SA, Firooz A, Kashani MN. Assessment of the efficacy and safety of hyaluronic acid gel injection in the restoration of fullness of the upper lips. J Cutaneous Aesthetic Surg. (2017) 10:101–5. doi: 10.4103/JCAS.JCAS_115_16
51. Downie J, Mao Z, Rachel Lo TW, Barry S, Bock M, Siebert JP, et al. A double-blind, clinical evaluation of facial augmentation treatments: a comparison of PRI 1, PRI 2, Zyplast® and Perlane®. J Plastic Reconst Aesthetic Surg. (2009) 62:1636–43. doi: 10.1016/j.bjps.2008.06.056
52. Carruthers A, Carruthers J, Monheit GD, Davis PG, Tardie G. Multicenter, randomized, parallel-group study of the safety and effectiveness of onabotulinumtoxinA and hyaluronic acid dermal fillers (24-mg/ml smooth, cohesive gel) alone and in combination for lower facial rejuvenation. Dermatol Surg. (2010) 36(Suppl. 4):2121–34. doi: 10.1111/j.1524-4725.2010.01705.x
53. Artzi O, Loizides C, Verner I, Landau M. Resistant and recurrent late reaction to hyaluronic acid-based gel. Dermatol Surg. (2016) 42:31–7. doi: 10.1097/DSS.0000000000000562
54. Carruthers J, Klein AW, Carruthers A, Glogau RG, Canfield D. Safety and efficacy of nonanimal stabilized hyaluronic acid for improvement of mouth corners. Dermatol Surg. (2005) 31:276–80. doi: 10.1097/00042728-200503000-00004
55. Fischer TC, Sattler G, Gauglitz GG. Hyaluron filler containing lidocaine on a CPM basis for lip augmentation: reports from practical experience. Facial Plast Surg. (2016) 32:283–8. doi: 10.1055/s-0036-1583534</sup>