перевод статьи для filleronline авторства: Rudolf Zechner, Juliane G. Strauss, Guenter Haemmerle, Achim Lass and Robert Zimmermann
заказать липолитическое средство сегодня
Цель обзора
Липолитический катаболизм накопленного жира в жировой ткани снабжает ткани этими самыми жирными кислотами в виде метаболитов и энергии субстратов во время голодания. Этот обзор фокусируется на функции сравнительно недавно открытых ферментов в липолиз жировой ткани и мобилизация жирных кислот.
Недавние выводы
Характеристика гормоночувствительных липазодефицитных мышей предоставили убедительные доказательства того, что гормоночувствительная липаза не несет однозначной ответственности за гидролиз триацилглицеролы и диацилглицеролы запасенного жира. Совсем недавно, три разные лаборатории независимо друг от друга обнаружили новый фермент, который также действует в этом качестве. Мы назвали
фермента «жировая триглицеридлипаза» в соответствии с его преимущественное выражение в жировой ткани, ее высокий субстрат специфичность триацилглицеролов и их роль в липолитической мобилизация жирных кислот. Две другие исследовательские группы показали, что жировая триглицеридлипаза (названная деснутрином и Са-независимая фосфолипаза A2z соответственно) регулируется диетой в питании и что это может оказывать ацил-трансацилазная активность в дополнение к ее активности как триацилглицерол гидролаза. Жировая триглицеридлипаза представляет собой новый тип «пататинового домена, содержащего» триацилглицерол гидролаза, более близкая к растительным липазы, чем к другим известным метаболическим триацилглицерол гидролазы.
Резюме
Хотя регуляция жировой триглицеридлипазы и ее физиологическая функция еще предстоит определить у мышей, в которых отсутствует или сверх экспрессируется фермент, представляют данные позволяющие сделать вывод, что жировая триглицеридлипаза участвует в клеточной мобилизации жирных кислот, и они требуют пересмотра представления о том, что гормоночувствительные Липаза – единственный фермент, участвующий в липолизе жировой ткани. тканевые триглицериды.
Ключевые слова
жировая ткань, мобилизация жирных кислот, липазы, липолиз
Curr Opin Lipidol 16: 333–340. 2005 Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Институт молекулярной биологии, Университет Карла-Франценса, Грац, Грац, Австрия
Переписка с Рудольфом Зехнером, Институт молекулярной биологии, Университет Карла-Франценса, Грац, Heinrichstrasse 31, A-8010 Грац, Австрия
Эта работа была поддержана Австрийской инициативой по исследованию генома. GEN-AU: Проект «Геномика липид-ассоциированных расстройств», предоставленный Австрийским Федеральным министерством образования, науки и культуры и SFB-Biomembranes предоставлено австрийскими грантами Fonds zur Fo¨rderung der Wissenschaftlichen Forschung F00701 и F00713. Текущее понимание и взгляд в липидологии 2005, 16: 333–340.
Введение
Ожирение у млекопитающих и человека возникает, когда энергия потребление субстрата превышает расход энергии и характеризуется патологическим накоплением жира и белой жировой ткани (WAT). Хотя жировой тканевой гомеостаз регулируется большим количеством нервных и гормональных сигналов. Последние, в упрощенном виде, направляются к метаболическому равновесию между синтезом триацилглицерина и триацилглицерином деградация. Исследование этих процессов было настолько обширны, что до недавнего времени большая часть липолитических и липогенныъ путей почти полностью описаны. Однако вместе с созданием и характеристикой индуцированных мутантных линий мышей, которым не хватало известных ферментов для синтеза липидов и катаболизма, стало очевидным, что важные аспекты исследования были пропущенный. В этом обзоре мы подведем итоги и обсудим недавний прогресс в области липолиза жировых клеток.
Липолиз: новые игроки в команде
Триацилглицеролы в WAT постоянно переворачиваются путем липолиза и реэтерификации. В условиях голодания или периоды повышенной потребности в энергии триацилглицерол ассоциированные свободные жирные кислоты (FFAs) высвобождаются в кровообращение и транспортируются в другие ткани. Мобилизация запасов триацилглицерина строго регулируется гормоном и требует активации липолитических ферментов. До недавнего времени гормончувствительная липаза (HSL) была единственным известным и, следовательно, предполагаемым лимитирующим ферментом для начальных стадий катаболизма жиров, а именно гидролиза триацилглицеролов и диацилглицеролов. Тем не менее, три важных наблюдения подвергают сомнению мнение о том, что HSL инициирует липолитический процесс. Во-первых, мыши без HSL (мыши с “выбитым” HSL) имеет нормальную массу тела и сниженную жировую массу. Во-вторых, эти животные сохранили выраженную базальную и липолитическая способность, стимулируемая изопротеренолом, в жировой ткани. В-третьих, липолиз в отсутствие HSL приводил к накоплению диацилглицерина в жировых клетках. Вместе взятые эти результаты предполагают, что: (1) по крайней мере одна неидентифицированная липаза должна существовать и ферментативно активна когда HSL отсутствует; (2) неизвестная липаза проявляет предпочтение гидролизу первой сложноэфирной связи молекула триацилглицерина; и (3) HSL ограничивает скорость для гидролиз диацилглицерина, а не триацилглицерина гидролиз.
Совсем недавно была открыта новая триацилглицерол липаза, которая действительно проявляла практически все предсказанные свойства. Фермент, названный «Жировая триглицерид липаза» (ATGL), экспрессируется преимущественно в WAT, локализуется в липидной капле адипоцитов и, в частности, инициирует гидролиз триацилглицеринов, что приводит к образованию диацилглицеролов и свободных жирных кислот. Несколько важных результаты убедительно подтверждают роль ATGL в мобилизации СЖК из запасов триацилглицерина млекопитающих:
(1) избыточная экспрессия усиленного ATGL базального и изопротеренол-стимулированный липолиз в адипоцитах 3T3-L1;
(2) ингибирование ATGL антисмысловыми технологиями снижение базального и изопротеренол-стимулированного липолиза в адипоциты 3T3-L1;
(3) ингибирование, направленное антителами ATGL в жировых телах мышей - снижал уровень триацилглицерина активность липазы в жировой ткани мышей дикого типа до 70%, что привело к почти полной потере активность триацилглицерол гидролазы в WAT мышей с нокаутом HSL. Более или менее одновременно с публикацией на ATGL, добавлены две дополнительные важные для публикации идеи.
подобрать липолитики с нашим консультантом
Виллена и другие исследователи обнаружили, что уровень матричной РНК для белка, который они назвали деснутрином, по сути идентичен ATGL, проявлял питательную реакцию, ожидаемую от липолитического фермента. А именно сильно повышался у мышей натощак и снова снижался когда животные были накормлены.
Несмотря на то, что ферментативное функция деснутрина в этом опыте не исследовалась, авторы обнаружили, что транзиторная гиперэкспрессия деснутрин вызывал снижение накопления триацилглицерина в трансфицированных клетках COS-7 и, таким образом, предположили, что белок может представлять собой триацилглицерол гидролизу. Самое интересное, что уровни мРНК деснутрина оказались вызванны лечением глюкокортикоидами дифференцированных 3T3-L1 и редуцированы в жировой ткани генетически тучные мыши ob/ob и db/db. В рамках общего анализа белков, содержащих домен пататина, утверждает Jenkins. Ею и командой была измерена активность триацилглицерол-гидролазы для белка они назвали кальций-независимой фосфолипазой A2z. (iPLA2z; идентичен ATGL и деснутрину). Взятые в совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что ATGL является отсутствующей триглицеридлипазой, ответственной за большую часть липолитических процессов.
Активность в HSL-дефицитной жировой ткани. Эти результаты не исключают существования дополнительных триацилглицеринов гидролазы в адипоцитах, такие как недавно описанный триацилглицерол гидролаза. Однако количественный вклад этих факторов в липолиз жировых клеток невелик. В настоящее время есть куда более неизвестные факторы, которые предстоит еще определить.
Жировая триглицеридлипаза: новый тип метаболическая триацилглицероллипаза, содержащая «пататин» домен Ген ATGL мыши (хромосома 7F5) имеет длину приблизительно 6 т.п.н. и содержит девять экзонов. мРНК размером 2,0 т.п.н. кодирует белок массой 54 000 мкг, состоящий из 486 аминогрупп. кислоты. Ортолог ATGL человека (хромосомный 11p15.5) демонстрирует 87% идентичность аминокислот с
мышиный фермент. Интересно, что «пататиновый» домен (Pfam 01734) можно обнаружить в N-концевой области ATGL (рис. 1). Белки, содержащие домен пататина составляют большое семейство генов эукариот и микроорганизмов. Они обычно встречаются в растениях как запасные белки, такие как прототип пататин, распространенный белок в клубнях картофеля. Было показано, что эти белки бладают ацилгидролазной активностью в отношении фосфолипидных, моноацилглицериновых и диацилглицериновых субстратов. В геноме человека 10 предполагаемых пататиновых домен-содержащие белки находятся в базах данных.
Четыре из них тесно связаны с ATGL и содержат ген семейство «пататин-подобных фосфолипазных доменов, содержащих белки А1–5’ (PNPLA1–5). Попарно же гомология среди PNPLA колеблется между 25 и 45% идентичность аминокислот в домене пататина. Ближайший филогенетический сосед ATGL в пределах гена семейство — адипонутрины (PNPLA3).
Рисунок 1. Предварительное распределение функциональных доменов жировой триглицеридлипазы на основе сохранения последовательности и
наличие структурных мотивов в жировой триглицеридлипазе, адипонутрине и GS-2-подобном белке
Предполагается, что отрезок А содержит липолитический домен, включающий предполагаемый активный серин в положении 47. Может быть обнаружен «пататиновый» домен (Pfam01734) в том же регионе. Stretch C, возможно, связан с мембраной или липидом из-за повышенного количества гидрофобных аминокислотных остатков последовательности отрезков B и D не имеют выводимых функциональных доменов.
Таблица 1. Последовательности, связанные с липазой триглицеридов жировой ткани, у человека и мыши
Домены пататина также присутствуют в TGL3, триацилглицероллипазе Saccharomyces cerevisiae и в цитозольной фосфолипазе А2 человека. Кристаллическая структура как пататина, так и цитозоля фосфолипаза А2 открыла новую топологию липаз с необычной каталитической диадой Ser-Asp в активном центре. Соответственно, возможно, что ATGL функционирует по схожему молекулярному механизму. Помимо пататинового домена, N-концевой участок (рис. 1, участок A) также содержит «предсказанную эстеразу домен a/b гидролазы fold’ (COG1752), а также консенсусная последовательность GXSXG для Ser-липаз, содержащая предполагаемый активный серин в положении 47 ATGL, которые также присутствует у четырех из пяти членов семьи PNPLA. Функция последовательности растягивает B, C и D в ATGL определен менее четко. Повышенное количество гидрофобные остатки в отрезке C предполагают потенциальный линк на связывание липидов/мембран в ATGL. Последовательности отрезков B и D различны без каких-либо выводов функциональных доменов.
заказать липолитическое средство сегодня